「支持花呗支付澳门博彩娱乐」《细胞》子刊:里程碑!华人科学家终于找到免疫细胞功能「开关」,器官移植或将告别无尽的免疫抑制剂|科学

发布时间:2020-01-11 16:17:32 人气:788

「支持花呗支付澳门博彩娱乐」《细胞》子刊:里程碑!华人科学家终于找到免疫细胞功能「开关」,器官移植或将告别无尽的免疫抑制剂|科学

支持花呗支付澳门博彩娱乐,有句老话说得好,是药三分毒。药品起到的作用到底是疗效还是副作用,端看它到底应用在什么方面。

不光药品是这样,我们身体里的细胞也是这样。机体免疫平衡的忠实卫士t细胞,在面对外敌入侵的时候是一把好手,但是当某些器官衰竭、我们不得不通过移植来弥补缺失机能的时候,这些细胞又迂腐过了头,非得把“假想敌”杀个一干二净不可,这就给治疗带来了困难。

关于移植免疫排斥,科学家已经做了许多研究,但一直搞不清背后的分子机理,这也导致没有高特异性的药物出现。长期使用广谱免疫抑制剂,花钱如流水不说,药品带来的肝、肾毒性也是一个大问题。

最近,一项刊登在《免疫》上的研究给我们带来了好消息。来自休斯顿卫理公会研究所的wenhao chen和xian c.li博士团队,终于发现了cd4+t细胞在免疫排斥过程中的关键分子干扰素调节因子4(irf4)[1]!irf4能够抑制cd4+t细胞中多个与免疫功能障碍有关的分子,缺失irf4的cd4+t细胞会产生不可逆的功能障碍,对并不匹配的移植器官也不会产生免疫排斥反应,能够在长时间内保证移植器官的存活。实验中用药物抑制了irf4表达,结果小鼠的不匹配移植器官存活时间延长了一倍,而且抑制irf4还能够中止自身免疫性疾病的发展!

这意味着,如果能够实现在临床上安全有效地抑制irf4,或许器官移植患者就能够告别没完没了的免疫抑制剂了,自身免疫性疾病也可能会有新的疗法突破!巧的是,研究者发现,fda在2013年批准的黑色素瘤药物mek抑制剂trametinib就能起到抑制irf4的效果!

本文通讯作者wenhao chen(右)及他的同事xian c.li(左)

要想说清楚irf4到底为啥这么关键,还得从免疫排斥到底是咋回事开始说起。

读者朋友们应该都听说过骨髓配型,只要是做器官或组织移植手术,都是要配型的,配的这个型,就是人类白细胞抗原(hla)的表型。既然名字叫抗原了,大家也能猜出来,hla是一种位于细胞表面,能起到抗原作用的蛋白质。免疫系统就是靠识别hla来判断细胞是不是“自己人”的。

hla表型是由基因决定的,可以说除了同卵双胞胎之外,不存在两个人有一样的的hla表型。因此在异体器官移植过程中,或多或少都要发生排斥反应。免疫排斥反应分为几种,最主要的就是急性排斥反应。在这个过程中,移植的器官被视为外来的“敌人”,免疫细胞倾巢而出,各显神通把敌人弄死,造成移植器官的损伤。

hla也是个大家族

科学家很早就已经证明,在移植免疫排斥过程中起关键作用的,就是cd4+t细胞[2,3]。从狭义的角度,我们可以把cd4+t细胞理解为辅助性t细胞(th),包括大名鼎鼎的th1和行业新秀th17。特别是th1细胞,它能够直接分泌il-2、ifn-γ等因子杀伤细胞、导致移植器官失去功能,同时间接通过巨噬细胞导致延迟型超敏反应,还会增加cd8+t细胞的杀伤能力[4]。

要想抑制免疫排斥反应,还是得从cd4+t细胞下手。

为了搞清楚cd4+t细胞的抗移植物能力到底是哪来的,研究者在器官移植小鼠模型中一一筛查了t细胞的基因表达情况,发现在移植物周边的t细胞中,irf4有着极高的表达量,而且它的表达与t细胞的活化状态是有关系的。同样在产生排斥反应的小鼠体内,那些被激活的、分化程度更高的cd4+t细胞中,irf4的表达会更高一些。

那么irf4是不是就是那个cd4+t细胞作用的关键分子呢?研究者敲除了小鼠的irf4基因,并给它们移植了配型完全不匹配的心脏。这时奇迹发生了——普通的小鼠产生了免疫排斥,很快就因器官衰竭死掉了,但是那些缺乏irf4的小鼠,却好像没事鼠一样,仿佛刚接的心脏就是自己原装的那个,在为期100天的观察期里,日子过得活蹦乱跳。研究者甚至大胆地使用了“无限期存活”这个描述。

正常小鼠(黑)与irf4缺陷小鼠(红)对比显著

研究者进一步对缺失irf4的cd4+t细胞进行了微阵列分析,发现与正常的cd4+t细胞比起来,缺陷细胞中有672个基因存在表达差异,其中438个表达上调,大部分都位于所谓的对细胞功能“负调控”的区域。换句人话,irf4在cd4+t细胞中影响着数百个基因的表达,它的日常就是抑制一大批不利于细胞功能的基因!这份镇压名单可谓分量十足,包括pd-1(pdcd1),helios蛋白(ikzf2),cd160等一大批反叛分子。

这里我们要说说helios蛋白,这种蛋白自己也是一种转录因子,它是cd4+t细胞功能障碍的关键标志,正常细胞中可是不表达的,但在irf4缺陷t细胞中表达超过了50%。这个蛋白能够与pdcd1基因结合,促进pd-1的表达。

irf4能对如此多的基因产生影响,以至于缺失了它以后,cd4+t细胞就像失去了灵魂,面对免疫系统的杀敌召唤理也不理,别说增殖分化壮大队伍了,自己上场都爬不起来了。

在irf4缺陷的cd4+t细胞中部分基因的表达水平变化

对健康人来说,cd4+t细胞瘫痪并不是件好事,但是对那些接受了器官移植的人来说,这可是求之不得的。而且靶向irf4只针对那些被激活、有抗敌使命的cd4+t,其他种类的t细胞和尚未分化的t细胞都不在影响之列,可以说是对机体免疫功能的影响已经降到了最小。现在的问题就是,这种致功能缺陷作用能维持多久?

研究者尝试给irf4缺陷小鼠使用pd-1抑制剂,试图再次镇压造反分子。在移植当天立刻给药,小鼠果然又恢复了免疫排斥;但奇怪的是,在移植第7天给药,小鼠发生的免疫排斥就不那样剧烈了;如果在移植已经发生30天后才注射pd-1抑制剂,竟然一点点效果都没有,cd4+t细胞依旧表现出功能障碍,这些小鼠也全部活过了100天。

再次调查这些cd4+t细胞,研究者发现,在早期用pd-1抑制剂拮抗缺陷细胞,确实能够一定程度上恢复细胞功能,代表细胞增殖、代谢的一些基因又开始表达,ifn-γ的分泌也再次出现了。但是除此之外,其他的一些缺陷机能并没有因此改善,拮抗pd-1之后的cd4+t也没有恢复成一个正常的cd4+t。更何况,在30天之后,这一点点的作用也消失不见了,可以说cd4+t细胞因为缺失irf4造成的功能障碍,是一种渐进的、不可逆的现象。

这证明,靶向irf4确实是一种长期的抑制免疫排斥思路。

不同时间段使用拮抗剂后移植器官的存活情况

实验中还使用了ctla-4拮抗剂,但单独使用对irf4缺陷无效

做实验可以敲除基因,落实到治疗上,还是得寻找一种可靠的药物。遗憾的是,现在并没有专门的irf4抑制剂,研究者只得挨个尝试可能的药物。试遍了各种细胞因子和小分子药物,结果不是抑制效果没达到预期,就是t细胞扛不住死掉了,最后,研究者的期望居然落实在了一种看起来好像没什么关系的药物上——mek抑制剂。

嗯,这是一种抗癌药,2013年fda才批准trametinib治疗黑色素瘤。你说巧不巧,就是这种药,能够抑制irf4功能,而且效果明显与剂量有关。少量的trametinib已经足够抑制th1和th17的分化了。

研究者在小鼠身上实验了一下trametinib的效果。给移植心脏小鼠隔天给药,持续12天,小鼠体内cd4+t细胞的helios蛋白与pd-1表达显著增加,移植器官的正常存活时间延长了一倍左右!

考虑到th1和th17也是经典模型自身免疫性脑脊髓炎(eae)发病过程中的关键细胞,所以研究者也尝试着实验了一下trametinib对eae发病的效果。

结果令人十分吃惊。采用同样的方式进行诱导,对照组小鼠全部发病,trametinib组竟然毫无异状,在整个实验观察期间都没有表现出发病征兆,可以说是具有了绝对的抗性!检查了小鼠体内的cd4+t细胞,研究者发现脑内的t细胞攻击性显著降低,多种炎症相关的细胞因子表达都下降了,同时外周的cd4+t细胞也受到了一定的影响。

这么看来,靶向irf4还有可能是治疗自身免疫性疾病的一个新思路呢!

对于实验成果,本项研究的通讯作者wenhao chen很自信。在一次采访中他这样说道:“如何在临床上抑制irf4是个诺贝尔奖级别的问题。如果我们能够在激活的t细胞中找到精准抑制irf4的方法,那么我想大部分的自身免疫性疾病和移植免疫排斥都会被解决的。”[5]

编辑神叨叨

拿诺奖……很敢想!但是对免疫排斥领域来说,确实是个里程碑。

参考资料:

[1] wu j, zhang h, shi x, et al. ablation of transcription factor irf4 promotes transplant acceptance by driving allogenic cd4+ t cell dysfunction[j]. immunity, 2017.

[2] bolton, e.m., gracie, j.a., briggs, j.d., kampinga, j., and bradley, j.a. (1989).cellular requirements for renal allograft rejection in the athymic nude rat.j. exp. med. 169, 1931–1946.

[3] krieger, n.r., yin, d.p., and fathman, c.g. (1996). cd4+ but not cd8+ cells are essential for allorejection. j. exp. med. 184, 2013–2018.

[4] liu, z., fan, h., and jiang, s. (2013). cd4(+) t-cell subsets in transplantation.immunol. rev. 252, 183–191.

[5]https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/moving-a-step-closer-to-solving-problems-of-autoimmune-disease-and-transplant-rejection/81255299

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